Effetti dello stress sul sistema immunitario, in Depressione e ansia

Come stress si intende, in neurobiologia, ogni alterazione dell’equilibrio psico-fisico:
stati ansiosi protratti, alti e bassi dell’umore, fobie, stanchezza cronica, insonnia persistente, disturbi somatoformi, depressione, attacchi di panico, disturbi ossessivi con o senza compulsioni, disturbi del comportamento alimentare (anoressia,bulimia, spizzicamento, abbuffate) sono alcuni esempi di disturbi che inducono la reazione neurobiologica dello stress.
Tra le numerose conseguenze negative dello stress sulla mente e sul corpo, prenderò in considerazione solo gli effetti sul sistema immunitario.

INTERAZIONI TRA SISTEMA IMMUNITARIO E SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Oggi, dopo 30 anni di ricerca è diventato un dogma scientifico che gli eventi mediati dal cervello, come lo stress psicologico e la depressione, possano alterare la funzione del sistema immunitario periferico e viceversa che alterazioni del sistema immunitario periferico, come quelle che si verificano durante una malattia, possono influenzare il cervello, determinando modificazioni dell’umore, stati d’ansia e alterazioni cognitive.

L’immunità è un requisito della vita stessa, anche gli organismi più semplici dimostrano un’attività immune, in accordo con l’ipotesi che l’immunità sia comparsa precocemente nella scala evolutiva sulla terra. Esiste un’immunità innata aspecifica rapida che inizia dalla cute e dalle mucose del tratto gastrointestinale e respiratorio e costituisce una barriera fisica e chimica all’invasione degli agenti patogeni esterni. La risposta immediata aspecifica mette in moto col tempo la formazione di una risposta immunitaria acquisita che implica l’acquisizione di una memoria per i molteplici fattori patogeni; La risposta immunitaria acquisita è più specifica ma più lenta.
Negli anni 70, alcuni ricercatori hanno fatto la scoperta sconcertante che il sistema immunitario era suscettibile al condizionamento classico pavloviano in risposta a stress psicologico. ( Ader e Cohen 1975 ) I ricercatori hanno inoltre evidenziato che gli stress cronici e intensi attivano il sistema immunitario innato e indeboliscono le risposte del sistema acquisito
L’importanza per la salute di tali alterazioni immunitarie associate allo stress è stata dimostrata in studi che hanno rivelato una correlazione tra stress cronico e aumento della vulnerabilità al comune raffreddore, ridotta risposta anticorpale alle vaccinazioni, ritardata guarigione delle ferite e comparsa di herpes zoster. Inoltre lo stress e la depressione sono stati correlati a un incremento di morbilità e mortalità per le malattie infettive come l’HIV e le malattie neoplastiche (tumore al seno e melanoma).

RISPOSTE IMMUNITARIE INNATE utilizzano cellule effettrici come i fagociti (macrofagi, neutrofili), cellule natural killer; mediatori solubili (complemento, proteine di fase acuta); citochine (tumor necrosis factor-a, interleuchina-1a e b, interleuchina-6)

RISPOSTE IMMUNITARIE ACQUISITE consistono

1) in risposte cellulari (linfociti T-helper 1, linfociti T citotossici, interleuchine-2. interleuchine-12, interferone-gamma),

2) risposte umorali (linfociti T-helper 2, linfociti B,. anticorpi, inerleuchina 4, interleuchina 10)
Il SNC influenza il sistema immunitario attraverso 2 principali vie: il sistema neuroendocrino: asse IPOTALAMO IPOFISI SURRENE e il sistema nervoso Vegetativo autonomo.
Il sistema nervoso vegetativo autonomo è composto da 2 sistemi: il simpatico che usa come neurotrasmettitore la nor-adrenalina e il parasimpatico che usa come neurotrasmettitore l’acetil-colina. Il nervo più importante del parasimpatico è il Vago.
I tessuti immunitari sono innervati in particolare dal Simpatico. Le fibre nervose simpatiche decorrono accanto al circolo vascolare regolandone il tono. Inoltre è stata osservata la presenza di fibre simpatiche in vicinanza dei linfociti e dei macrofagi. Quindi il SNA regola sia la circolazione del sistema immunitario, modificando il tono vasale , apportando più o meno sangue agli organi linfatici, sia agendo direttamente sulla funzione delle cellule immunitarie, attraverso il rilascio locale di neurotrasmettitori (nor-adrenalina, neuropeptide-y, sostanzaP, il peptide vasoattivo intestinale, il peptide correlato al gene per la calcitonina e il CRH. La nor-adrenalina ha sia un effetto immunosppressore, diminuendo sia l’attività delle cellule killer naturali (NKCA), sia la proliferazione linfocitaria. Questi effetti dipendono dall’attivazione dei recettori beta adrenergici; infatti bloccando tali recettori soprattutto quelli della milza si prevengono tali modificazioni. La nor-adrenalina ha anche un effetto immuno attivante in quanto stimola la sintesi delle citochine proinfiammatorie, in particolare in periferia e nel SNC l’interleuchina -6. Inoltre le catecolamine sembrano favorire le risposte immunitarie delle cellule Th1 (T-helper 1) e promuovere la sinesi delle citochine Th1. sono stati trovati recettori beta adrenergici nelle cellule Th1 e non nelle Th2.
Il sistema nervoso parasimpatico che usa come mediatore l’acetilcolina, tramite il nervo Vago, è meno impegnato nel sistema immunitario, tuttavia, recentemente è stato osservato che ha un’azione inibitoria sulla sintesi delle citochine proinfiammatorie TNF-alfa da parte dei macrofagi.

ASSE IPOTALAMO- IPOFISI- SURRENE viene attivato in corso di stress acuto e cronico con aumento del CRH e della secrezione dei glucocorticoidi da parte della midollare del surrene. Il CRH, a alte dosi, riduce numerosi parametri immunitari: come la NKCA della Milza, la proliferazione stimolata da fitogeni dei linfociti, la formazione di anticorpi in vivo e in vitro e le risposte delle cellule T agli anticorpi recettoriali delle cellule T. Aumenta, inoltre il rilascio di citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 1 e 6. L’alta concentrazione periferica di CRH è stata riscontrata in patologie infiammatorie come la colite ulcerosa e l’artrite agendo forse come fattore proinfiammatorio.Gli effetti dei glucocorticoidi, tra tutti i modulatori del sistema immunitario,sono, forse, quelli maggiormente compresi, nonostante la loro complessità. I loro effetti sul sistema immunitario e infiammatorio sono
1) Modulazione della distribuzione delle cellule immunitarie nell’organismo
2)Modulazione delle vie di morte cellulare (apoptosi)
3) Inibizione dei prodotti derivanti dall’acido arachidonico (prostaglandine) che mediano i sintomi d’infiammazione e di malattia come la febbre.
4)Modulazione delle risposte immunitarie delle cellule Th1 e Th2, con inibizione delle reazioni Th1 cellulo- mediate e attivazione di quelle Th2 anticorpali.
5) Inibizione della citotossicità mediata da cellule T e NK. (Raion et al.2002)
6) Inibizione della sintesi e attività delle citochine mediante l’interazione coi recettori dei glucocorticoidi e i fattori di trascrizione (fattore nucleare k-beta in particolare); questi regolano l’espressione per il gene delle citochine e/o quelli dei geni da citochine. (McKey e Cidlowski 1999)
I glucocorticoidi, se prodotti per brevi periodi e a moderate dosi, possono promuovere realmente certi aspetti delle funzioni immunitarie fisiologiche. Durante lo stress acuto o lieve svolgono un ruolo primario nel limitare un’attivazione infiammatoria eccessiva e prolungata. Questa proprietà viene sfruttata in medicina per il trattamento di patologie autoimmuni: sono ancora oggi i principali farmaci antinfiammatori.

COMUNICAZIONE BIDIREZIONALE TRA CERVELLO E SISTEMA IMMUNITARIO

Il sistema nervoso centrale è in grado di modulare l’immunità così come il sistema immunitario è in grado di alterare alcune funzioni del S NC. I messaggeri che comunicano con il cervello sono le citochine proinfiammatorie e sono in grado di modificare le funzioni del SNC.
1) Le citochine rilasciate in periferia hanno accesso al cervello attraverso aree fenestrate della barriera emato –encefalica, come le strutture circumventricolari e diffondersi attraverso il liquor nelle aree cerebrali ( Rivest et. 2000 ) . E’ stato dimostrato che le citochine proinfiammatorie, iniettate nella cavità addominale intraperitoneale, stimolano il nervo vago, causando la produzione di citochine proinfiammatorie nel SNC,come IL-1, IL-6,TNF-alfa, soprattutto nell’ipotalamo e nell’ippocampo, regioni di fondamentale importanza per la regolazione del Sistema Nervoso Autonomo e delle emozioni ( Maier et al. 1998 )Le citochine proinfiammatorie trasportate dal sangue possono comunicare con il cervello attraverso mediatori, senza penetrare nel parenchima cerebrale, agendo, per esempio, sulle cellule dell’endotelio cerebrale o sul plesso corioideo inducendo il rilascio di secondi messaggeri, come le prostaglandine e l’ossido nitrico. ( Riveste t al.2000 ) Esiste anche il trasporto attivo attraverso la barriera emato-encefalica di piccole quantità di citochine proinfiammatorie. (Banks et al.1995; Plotkin et al.1996)
2) Una volta entrate nel SNC, il segnale infiammatorio sembra amplificato da una rete citochi nica encefalica. (Quan et al.1999 )La glia e soprattutto la microglia e i neuroni esprimono/sintetizzano recettori per le citochine.
3) Le citochine hanno effetti sul turnover dei neurotrasmettitori, sulla funzione neuroendocrina
e sul comportamento (sickness behavior)

I dati suggeriscono che fattori stressanti non immunologici possono indurre l’espressione citochimica nell’encefalo, sostenendo l’ipotesi che le vie citochimiche del SNC possano contribuire alla risposta di un organismo a un’ampia varietà di modificazioni ambientali.(Maier e Watkins 1998) Le citochine proinfiammatorie sono state implicate anche nella modulazione dei ritmi circadiani, in particolare nel ciclo sonno-veglia.(Hohagen et al.1993: Opp et al. 1991).

E’ noto da tempo che l’incidenza della depressione maggiore e delle forme più lievi di disturbi dell’umore è molto più elevata nei soggetti con patologie organiche rispetto alla popolazione generale (Evans et al 1999). In un primo tempo, si pensava che ciò potesse essere attribuito all’importante stress psicologico spesso generato dalla condizione di malattia grave. Recentemente viene attribuita maggiore rilevanza all’attivazione del sistema immunitario che può, esso stesso, predisporre i pazienti alla depressione (Raion e Nemeroff 2000). Dimostrazioni indirette vengono dall’osservazione che l’incidenza della depressione tende a essere particolarmente elevata nella sclerosi multipla, in cui l’attività infiammatoria è coinvolta in modo importante nella fisiopatologia del disturbo (Yirmiya et al.1999). Altre osservazioni prospettiche su episodiche alterazioni della regolazione immunitaria, come la sclerosi multipla o le infezioni erpetiche hanno riscontrato che la depressione si presenta immediatamente prima degli episodi di esacerbazione della malattia, anziché seguirla, suggerendo che i sintomi depressivi possano essere causati dall’attività sottostante del sistema immunitario più che derivare dalla reazione psicologica alla recrudescenza della malattia (Hickie e Lloyd1995).Un lavoro più recente ha rilevato concentrazioni plasmatiche di IL-6 significativamente più elevate nei pazienti oncologici rispetto a una popolazione confrontabile, senza comorbilità con disturbi dell’umore (Musselman et al.2001). Esistono molti studi sugli esseri umani e sugli animali che dimostrano alterazioni dell’umore, delle funzioni cognitive e del comportamento in seguito alla somministrazione di citochine proinfiammatorie. Tali alterazioni sono simili a quelle osservate in pazienti con disturbi dell’umore e d’ansia, nella sindrome da affaticamento cronico e nella fibromialgia. Questo insieme di modificazioni indotte dall’immunità, indicata come”sickness sindrome”, è caratterizzata da disforia, anedonia, stanchezza, ritiro sociale, iperalgesia, disturbi cognitivi e del sonno, diminuzione dell’appetito e della libido (Kent et al.1992). La sindrome completa può essere osservata somministrando negli animali e negli esseri umani citochine proinfiammatorie come IFN-alfa, IL-1, TNF-alfa, IL-6 e IL-2, anche in asseza di infezione(Raison et al.2002 ). E’ stato riportato che l’etanercept, un nuovo composto che inibisce l’attività del TNF-alfa, migliora l’energia e il funzionamento emozionale in pazienti con artrite reumatoide,condizione caratterizzata da un incremento dell’attività delle citochine proinfiammatorie(Mathias et al.2000). Un’ulteriore dimostrazione che i sintomi comportamentali indotti da citochine siano correlati a depressione deriva da studi che dimostrano la capacità degli antidepressivi di abolire o attenuare lo sviluppo del sickness behavior in risposta alla somministrazione di citochine (Musselman et al.2001).

ATTIVAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO NEI DISTURBI PSICHIATRICI
I dati che confermano l’attivazione infiammatoria in corso di depressione comprendono: l’incremento delle concentrazioni plasmatiche e liquorali delle citochine infiammatorie, l’aumento della sintesi, in vitro, di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico, l’incremento della produzione di prostaglandine, la diminuzione della concentrazione di triptofano e di chinurenina e infine quella dello zinco (Maes1999). La depressione è stata associata a un incremento nel numero dei linfociti T attivati e degli autoanticorpi (Maes 1999). Un’ulteriore conferma dell’attivazione immunitaria in corso di depressione deriva dall’osservazione che le citochine proinfiammatorie possono indurre modificazioni fisiopatologiche come la diminuzione della massa ossea, l’insulino resistenza, la cachessia, l’iperpiressia e l’atrofia ippocampale(Raion e Miller2001).
Altre condizioni neuropsichiatriche correlate allo stress possono essere associate ad attivazione immunitaria come il disturbo post-traumatico da stress (PTSD), la sindrome da fatica cronica (CFS), il disturbo stagionale dell’umore e la fibromialgia. In studi su ex combattenti con PTSD è stato evidenziato l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di IL-1 e liquorali di IL-6 (Baker et al.2001); (Spivak et al.). Il PTSD, causato da disastri civili, sembra essere associato a elevate concentrazioni plasmatiche di IL-1 e del suo recettore solubile (Maes et al.1999). Esiste una vasta letteratura che ipotizza una incrementata vulnerabilità allo sviluppo di disturbi psicofisici (CFS, fibromialgia) in pazienti esposti a traumi nei primi anni di vita.(Heim et al.1997), (Borish et al.1998), (Cannon et al.1999),( Gupta et al.1997), (Maes et al.1999b), (Leu et al. 2001). Anche la schizofrenia sembra poter essere correlata a una diatesi autoimmune (Pearse2001) (Rothermundt et al.2001). Sono state rilevate concentrazioni elevate di citochine e dei loro recettori, compresi IL-2, sIL-2 e IL-6 nel sangue e nel liquor di pazienti schizofrenici.L’ipotesi più accreditata prende in considerazione il ruolo di infezioni virali precoci, intrauterine.(Pearce2001). Sulla base dei periodi stagionali delle nascite, replicati, con buona attendibilità, in vasti studi epidemiologici su pazienti schizofrenici, i risultati confermano la presenza di infezioni intrauterine, durante periodi critici dello sviluppo, in particolare durante il secondo trimestre. In tale periodo si sviluppano strutture encefaliche importanti, come l’ippocampo (Pearce2001).

SISTEMI ATTRAVERSO I QUALI LE CITOCHINE PROINFIAMMATORIE DETERMINANO DISTURBI NEUROPSICHIATRICI
Effetti sui neurotrasmettitori monoaminergici

La somministrazione acuta intracerebrale di IL-1 determina un rapido e significativo aumento del turnover della noradrenalina e della serotonina, in numerose regioni cerebrali (Linthorst et al.1995b). Meno noto è l’effetto dell’esposizione in cronico,alle citochine proinfiammatorie, sui sistemi monoaminergici, tuttavia è risultata una minore disponibilità della serotonina (Moore et al.2000). L’esposizione in cronico all’IL-2 e all’IFN-alfa altera il metabolismo della dopamina (La costa et al.2000; Shuto et al.1997).

Effetti sull’asse tiroideo

Le patologie mediche si associano spesso a uno stato di deficit funzionale tiroideo noto come sindrome eutiroidea di malattia (ESS) (Papanicolaou 2000). Nei primi stadi, la Ess si caratterizza per livelli normali di TSH e di Tiroxina (T4), ma da livelli ridotti di triiodotironina (T3). Negli stadi più avanzati della ESS, anche i livelli di T4 risultano diminuiti. Le evidenze suggeriscono che le citochine proinfiammatorie favoriscono questa condizione, attraverso un’azione diretta sulla ghiandola tiroidea, e anche come inibizione degli enzimi responsabili della conversione periferica di T4 in T3, soprattutto nel fegato(Papanicolaou 2000). E’ noto che la diminuzione del funzionamento tiroideo è associata allo sviluppo di sintomi depressivi e che molti pazienti con depressione maggiore, senza disfunzioni tiroidee, clinicamente evidenti, mostrino anomalie funzionali dell’asse tiroideo (Musselman e Nemeroff 1996).

Effetti sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)

Le citochine proinfiammatorie esercitano effetti ben noti sull’asse HPA, simili a quelli osservati nei pazienti con depressione maggiore: aumento della produzione di CRH, cortisolo e una diminuita sensibilità dei tessuti agli ormoni glucocorticoidi (Besedovsky e Del Rey 1996). La principale via comune finale, per l’attivazione delle citochine, coinvolge la stimolazione della produzione di CRH nel nucleo paraventricolare (PVN) dell’ipotalamo (Basedowsky e Del Rey 1996). L’aumento della produzione di CRH e cortisolo e una diminuzione della sensibilità dei tessuti agli ormoni glucocorticoidi. (Basedovsky e del Rey1996). La principale via comune, per attivare le citochine, coinvolge la stimolazione della produzione di CRH nel nucleo paraventricolare (PVN) dell’ipotalamo. Numerose evidenze suggeriscono che l’aumento di CRH potrebbe contribuire al depression/sickness behavior indotto dalle citochine. Sugli animali il CRH ha effetti comportamentali simili a quelli osservati in pazienti con sindrome depressiva o sickness behavior. (OWENS e NEMMEROFF 1991) Nei pazienti con depressione maggiore si rileva spesso un aumento della produzione di CRH, come dimostrato nel liquor, un aumento di RNA messaggero nel PVN, una down-regulation dei recettori frontali per il CRH, e un’attenuata risposta dell’ormone ACTH alla stimolazione con CRH. Negli animali il blocco del CRH fa regredire alcuni sintomi comportamentali indotti dalla somministrazione di citochine proinfiammatorie (Dantzer 2001).

ANTIDEPRESSIVI E ATTIVAZIONE del sistema immunitario

Il termine ANTIDEPRESSIVO è stato spesso ritenuto IMPROPRIO, dato l’ampio spettro di attività mostrato da questi farmaci (aumento dei fattori di crescita neuronale (BDNF) e della glia).E’ stato scoperto che gli antidepressivi hanno chiari effetti immunomodulatori negli animali e negli esseri umani, in generale è stato visto che diminuiscono la responsività immunitaria, attenuando la produzione di citochine proinfiammatorie, non solo nelle cellule immunitarie periferiche ma agendo anche all’interno del SNC, dove è stato osservato che la desipramina (Nortimil) riduce il rilascio diTNF-alfa nel locus coeruleus (Spengler et al.1994). Gli antidepressivi stimolano inoltre la produzione di citochina antinfiammatoria IL-10 (Maes et al.1999d). Tutti gli antidepressivi agiscono sui sistemi neuroendocrini e neurotrasmettitoriali, inducendo una riduzione dell’attività infiammatoria, come la down-regulation del CRH( che stimola la produzione di citochine proinfiammatorie) e del cortisolo. Questa regolazione deriva dalla capacità degli antidepressivi di aumentare il segnale dei glucocorticoidi, incrementando il funzionamento dei recettori per i glucocorticoidi che permette di ristabilire il controllo inibitorio sull’asse HPA, mediato dai glucocorticoidi (Pariante e Miller 2001). Gli antidepressivi normalizzano anche l’iperattività del locus coeruleus e del sistema nervoso simpatico; entrambi usano come neuromeditore la noradrenalina e l’adrenalina. Poiché le catecolamine sono risultate in grado di potenziare l’attività proinfiammatoria, è ragionevole dedurre che normalizzando il loro funzionamento, con gli antidepressivi, diminuisca l’attività infiammatoria. Inoltre è noto che gli antidepressivi potenziano il funzionamento dei secondi messaggeri intracellulari (come la cascata dell’adenosin-monofosfato ciclico (AMPc), resposabile dell’attivazione dei geni che codificano per la sintesi di citochine proinfiammatorie(DUMAN et al.2001). I meccanismi sono molto complessi, ma studi su esseri umani e animali hanno chiarito che gli antidepressivi riducono efficacemente molti sintomi fisici, emozionali, cognitivi e comportamentali, che originano nell’ambito dell’attivazione del sistema immunitario (Capuron et al.2002 a). Negli esseri umani, uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato che il pretrattamento con un antidepressivo riduce in maniera significativa lo sviluppo di depressione maggiore in pazienti che ricevono in alte dosi la citochina proinfiammatoria IFN- alfa per il trattamento del melanoma maligno (MUSSELMANet al. 2001°). L’antidepressivo usato è stata la paroxetina che ha prodotto la remissione di alcuni sintomi come umore depresso, ansia e scarso rendimento cognitivo ma non sui sintomi somatici o neurovegetativi: affaticamento e anoressia (Capuron et al.). Viene da pensare che la paroxetina non sia l’antidepressivo più indicato in questi casi.

INTERVENTI del SISTEMA IMMUNITARIO sui SINTOMI COMPORTAMENTALI

Poiché le citochine proinfiammatorie inducono sintomi depressivi anche in molti pazienti senza patologie organiche e si evidenzia un aumento della risposta infiammatoria in corso di depressione, è lecito chiedersi se gli agenti che influenzano direttamente i mediatori dell’infiammazione possano essere utili nel trattamento dei disturbi neurocomportamentali, correlati a stress o alla funzione immunitaria.L’antagonista per il recettore solubile di IL-1 (sIL-Ira), inibitore endogeno delle citochine proinfiammatorie, si è rivelato in grado di eliminare i sickness symptoms, causati dalla somministrazione, in animali, di endotossine o citochine (Maier e Watkins 1998). L’iniezione diretta di sIL-Ira, nei roditori attenua la risposta dell’asse HPA a fattori stressanti psicologici, come la segregazione (Maier e Watkins1998). E’ stato rilevato che l’etanercept, recettore solubile per il TNF-alfa, aumenta la sensazione di benessere emozionale nei pazienti con artrite reumatoide (MATHIAS et al 2000).

Bibliografia
Schwartz – Nemeroff,