Trattamento con SSRI dei disturbi d’ansia e dell’umore in gravidanza e durante l’allattamento

Dott.sa Marcella Pedrelli – Dott. Raffaello Biagi

Nota Bene: l’ articolo seguente è dedicato a medici psichiatri e ad altri professionisti del settore e NON ad altre persone. Non sostituisce in alcun modo una consultazione medica. Eventuali pazienti sono pertanto invitati ad interpellare il proprio medico curante prima di qualsiasi decisione clinica.

La gestione medica di una qualunque situazione clinica che emerga nella donna in gravidanza necessita sempre di bilanciare attentamente i rischi connessi alla patologia con i benefici attesi da un trattamento specifico. Non sempre però il rapporto rischio/beneficio è attentamente valutato nelle varie patologie che possono affliggere una paziente in dolce attesa. Ad es. spesso vengono concessi dai medici curanti farmaci non sicuri per il trattamento di patologie minori come cefalea, nausea, insonnia e le infezioni localizzate. Al contrario le donne con una patologia psichiatrica vengono spesso incoraggiate dai medici di medicina generale, dalle ostetriche, dagli stessi psichiatri e dai familiari a sospendere i trattamenti psicofarmacologici in atto.

Le intenzioni di tali raccomandazioni possono sembrare lodevoli ed accorte ma purtroppo spesso sono basate su conoscenze limitate dei potenziali effetti avversi determinati anche dalle patologie psichiatriche materne e sono spesso frutto di pregiudizi. Infatti è poco noto anche presso gli addetti che anche la patologia depressiva in gravidanza può essere causa di problematiche gestionali che è opportuno non trascurare.

Ad esempio la depressione materna può rallentare la crescita fetale, determinare una circonferenza cranica inferiore, aumentare il rischio di parto prematuro e di altre complicanze ostetriche. La depressione materna ha correlati neurobiologici che si riflettono sul feto, come verrà successivamente illustrato. Tra l’altro l’insorgenza di patologie ansioso-depressive non è infrequente: gli studi riportano nelle donne gravide un tasso di prevalenza complessivo del 14,1% per i disturbi affettivi e del 6,6 % per i disturbi d’ansia (Anderson et al.2003).

TERATOGENESI nella generalità  delle gravidanze

La prevalenza per le malformazioni maggiori nella generalità  delle gravidanze viene stimata tra il 2-4%, ma può arrivare fino al 12% per quelle minori. La maggior parte delle malformazioni più gravi si verifica durante il periodo embrionale (dalla terza all’ottava settimana di gestazione) perchè la maggior parte degli organi si sviluppa entro l’undicesima settimana di gestazione. Fanno eccezione il SNC, gli occhi, i denti, le orecchie e i genitali esterni.

Per una miglior comprensione dei danni al Sistema Nervoso Centrale abbiamo qui trascritto una BREVE REVISIONE del normale sviluppo prenatale.

MICROSVILUPPO

Le varie regioni neuroanatomiche e i sistemi neurotrasmettitoriali si sviluppano in differenti tappe e tempi (Teicher e Baldessarini 1987). Lo sviluppo neurale si può tracciare attraverso 4 principali tappe:

1.    Nascita delle cellule o neurogenesi.

2.    Migrazione cellulare.

3.    Formazione di connessioni (elaborazione di processi, formazione di sinapsi, morte di alcune cellule, apoptosi, regressione neuronale.

4.    Mielinizzazione ( Insel, 1995)

PLASTICITÀ E PERIODI SENSIBILI

La complementarietà  dei concetti di plasticità  neuronale e periodi sensibili è fondamentale per la comprensione di molti aspetti dello sviluppo cerebrale.

La plasticità  si può definire come la capacità  del cervello di modificarsi da solo in presenza di stimoli ambientali o chimici durante i periodi sensibili e l’abilità  di compensare danni corticali, tramite una riconnessione ipsilaterale o controlaterale. Nella maggioranza degli animali immaturi studiati è stata rilevata la capacità  di sopportare danni ad ampie aree corticali e manifestare minimi deficit. Questo fenomeno è da attribuire al potenziale riorganizzativo del cervello in via di sviluppo ed è conosciuto come effetto Kennard. Nel cervello dei mammiferi, a causa della connessione interemisferica si possono ristabilire collegamenti tra aree corticali.

Il grado di compensazione dipende da

a) età  dell’organismo: più immaturo è, più sono alte le possibilità  di compensazione.

b) dalla posizione della lesione.

c) dal periodo sensibile, per specifiche patologie, in cui accade il danno.

APOPTOSI

Alcuni degli eventi intracellulari dei neuroni sono geneticamente programmati alla sopravvivenza o alla morte. Tale processo delle cellule di vivere o morire può essere indicato come apoptosi. Questo evento è una normale funzione dello sviluppo cellulare che può autodistruggersi per ottenere una migliore omeostasi del sistema. Jacobsen et.altri hanno individuato diverse funzioni dell’apoptosi come sviluppare una struttura funzionalmente necessaria, disattivare una funzione inutile, controllo del numero delle cellule, eliminare cellule anomale o dannose, produrre cellule differenziate.

MIGRAZIONE CELLULARE E SVILUPPO

La migrazione cellulare, la crescita degli assoni e la formazione di una patologia neuronale sono sotto il controllo genetico (Morlak.95). I neuroni hanno bisogno di trovare la loro destinazione precisa nella corteccia. Questo avviene tramite un’impalcatura di cellule gliali radiali che si estendono fino alle Pie e alle superfici ventricolari. E’ stato ipotizzato che la migrazione neuronale lungo l’impalcatura gliale costituisca lo sviluppo di base nei vertebrati. Il processo descritto è influenzato positivamente dal fattore di crescita nervoso.

NEUROTRASMISSIONE

Le catecolamine appaiono nell’embrione di 5 settimane (Zecevic e Verney,1995). Nella corteccia le fibre serotoninergiche sono le prime vie afferenti ad arrivare e le ultime a stabilire il loro definitivo assetto d’innervazione (Lindow e Molliver,1982). Questi dati rivelano la grande importanza assunta dalla serotonina come sistema guida per lo sviluppo del cervello; per esempio lo sviluppo dei neuroni dopaminergici mesencefalici è influenzato dalla serotonina, lo stesso vale per altri neuroni monoaminergici.

RECETTORI

I recettori sviluppano le loro differenti funzioni secondo la maturazione dell’organismo.

Whitaken-Azmitia (1991), hanno proposto 2 categorie o ruoli dei recettori:

1) recettori di programmazione che necessitano di appropriate stimolazioni per sviluppare le loro funzioni.

2) recettori transitori che svolgono, durante lo sviluppo, la funzione di altri tipi di recettori che non si sono ancora formati (Nosin e Thomas). Insel (95) parla di recettori in sviluppo transitori.

È stato evidenziato che il tipo di legame è diverso e transitorio a seconda delle regioni cerebrali, dalla prima alla terza settimana post-natale. Il legame del recettore può essere indipendente dal tipo d’innervazione. L’espressione del legame precede la coppia recettore-effettore (secondo messaggero).

Whitaker et Azmitia nel 1991 hanno evidenziato, nel feto di ratto e nei suoi primi giorni di vita, alti quantitativi di recettori serotoninergici che decrescono durante la vita adulta. Occorre un grande numero di recettori nel cervello in sviluppo anche se non sono presenti le specifiche sinapsi. Nel neurone serotoninergico il recettore 5ht1c può regolare la divisione delle cellule mentre il 5ht1a ne può regolare la differenziazione (Whitaker et Azmitia 1991). Il recettore 5ht1a e i suoi sottotipi hanno un ruolo chiave nella crescita dei neuroni, della glia e dei fattori di crescita neuronali. I farmaci che agiscono come agonisti del recettore 5ht1a promuovono la maturazione delle cellule astrogliali, impalcatura necessaria per la migrazione neuronale. Anche il recettore 5ht2 mostra alti livelli prenatali, dal 17° giorno prenatale al 13° giorno post-natale, successivamente decresce fino al 27° giorno post-natale stabilizzandosi sui livelli adulti. Questo schema corrisponde all’innervazione della corteccia che cresce fino al 14° giorno post-natale effettuando la potatura neuronale verso il 27° giorno.

Da questa veloce ricognizione sul neurosviluppo, emerge la grande importanza del sistema serotoninergico nel periodo fetale. Se la madre presenta un grave deficit di funzionamento in tale sistema (disturbi depressivi e/o ansiosi), la domanda inevitabile è: cosa può accadere allo sviluppo del sistema nervoso del feto?

CONSEGUENZE NEUROBIOLOGICHE della depressione materna sul feto

EFFETTI DELLO STRESS; ESPERIENZE PRECOCI E NEUROGENESI

Gli effetti dello stress ambientale precoce sono rilevanti sullo sviluppo dei neurotrasmettitori del SNC, sugli ormoni e sulle strutture anatomiche. Esiste un notevole impatto dello stress precoce attraverso il CRF ipotalamico, ACTH e cortisolo sul sistema libico. Gli adulti che hanno subito una precoce, severa e prolungata esperienza negativa da bambini sono più predisposti, da adulti, a disturbi d’ansia e dell’umore. Lo stress acuto e cronico aumenta la concentrazione del CRF in molte aree cerebrali come l’amigdala e il locus coeruleus. Alti livelli degli ormoni dello stress come il CRF e i glucocorticoidi si sono rivelati tossici per lo sviluppo cerebrale. Balazs e Cotterrell.1972 hanno trovato un ridotto numero di neuroni. L’esposizione allo stress nell’utero è stata associata ad un ridotto numero di cellule piramidali e diramazioni dendritiche nell’ippocampo (Uno et al.1990). Sempre nell’ippocampo si assiste ad un’anomala potatura neuronale, rispetto all’età ; ciò comporta una riduzione dell’apprendimento, del comportamento di evitamento dei pericoli (De Kloe et al, 1988). L’esposizione agli ormoni dello stress agisce negativamente sulle cellule non neurali come astroglia (Scheff et al,1986) e macroglia, (Vijayan et Cotman 1997) danneggiando il tessuto cerebrale.

L’esposizione prenatale allo stress appare essere associata ad una interferenza nella maturazione dei neuroni e ad una risposta abnorme agli stimoli negativi, durante la vita adulta. Nel 1949 Hebb fu il primo a suggerire che l’influenza dell’ambiente sui disturbi mentali ‘può essere una funzione dell’esperienza e della costituzione che si influenzano reciprocamente’. Ipotizzò che la costituzione vulnerabile era collegata allo stress durante il periodo pre o postnatale e ad alterazioni in zone chiave come il circuito cortico-limbico.

A tutt’oggi non è stato dimostrato chiaramente che lo stress gestazionale sia correlato all’esordio di disturbi psichici nell’infanzia e nella vita adulta, a causa della difficoltà  nel condurre studi sull’uomo. Negli animali molti autori hanno dimostrato tale correlazione (Weinstock, 2001) e sembra ragionevole ipotizzarlo pure nell’uomo.

TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEPRESSIVI E D’ANSIA CON SSRI

Revisione della letteratura

Premettiamo che è stato calcolato che solo il 35% di tali disturbi viene trattato e che quindi, anche nelle gestanti, esiste un ampia popolazione di pazienti nelle quali viene sottovalutata la sintomatologia depressiva. Nella revisione della letteratura più recente verranno valutati gli aspetti di teratogenesi, le conseguenze sul feto, sul neonato e sul suo sviluppo neuro-comportamentale durante la crescita.

Nel Marzo 2006 la casa farmaceutica produttrice della paroxetina comunica che l’uso di tale sostanza nel primo trimestre di gravidanza è stato associato all’insorgenza di malformazioni cardiache fetali nella percentuale pari al 4 e 2 %. La maggior parte delle malformazioni era rappresentata da difetti del setto interventricolare.

Chambers CD, Hernandez.-S, et al pubblicano sul New Engl J Med 2006; 354 (6) 579-587 che il trattamento in gravidanza con SSRI induce il rischio nel neonato di una persistente ipertensione polmonare in un 1 caso su 1000.

Un importante studio canadese è stato condotto per la FDA sull’uso degli SSRI e altri antidepressivi in gravidanza e potenziali effetti avversi sul neonato (Einarson A, Bollano E, Koreng, Schachtschneider AK, Halil R.) BMC Pregnancy and Chilbirth 20 /05 / 2005.

Le conclusioni dedotte dallo studio sono:

1.    L’esposizione al trattamento non è dannosa né per la madre né per il bambino.

2.    Viceversa il NON trattamento dei disturbi depressivi ed ansiosi è associato ad eventi avversi sia per la madre che per il neonato. Per la madre il rischio principale è quello di sviluppare una depressione post-partum, per il bambino manifestare un comportamento simil-depressivo: dimostrato dalla diminuzione delle espressioni facciali, minore capacità  di orientamento, eccitabilità  e riflessi abnormi.

3.    Il trattamento discontinuo nell’assunzione degli antidepressivi ha rivelato in alcuni bambini una sindrome d’astinenza.

-Einarson TR, Einarson A.(Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005 Dec) hanno condotto 7 studi su una popolazione di 1774 gravide che hanno assunto vari antidepressivi nel primo trimestre di gravidanza (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, reboxetina, venlafaxina, nefazodone, mirtazapina, trazodone e bupropione. Hanno concluso che nessun antidepressivo era associato ad un maggiore rischio di gravi malformazioni rispetto alla popolazione generale (1-3%).

-Morrison J L., Riggs K W, Rurak DW,Rerod, Fertil Dev 2005, 17 (6) hanno studiato l’impatto sullo sviluppo fetale, in madri che assumevano la fluoxetina in gravidanza.

Hanno inoltre controllato in pecore gravide il comportamento fetale e la funzione cardiovascolare. La fluoxetina produce un acuto incremento dei livelli plasmatici di serotonina che induce una transitoria riduzione del flusso sanguigno intrauterino. Diminuisce la disponibilità  di ossigeno e elementi nutritivi nel feto riducendone l’accrescimento e/o inducendo un parto prematuro. Aumenta nel nascituro il comportamento dei movimenti oculari non rapidi, interferendo col neurosviluppo. La fluoxetina, nelle pecore, altera la funzione ipotalamica adulta, aumenta il rischio di alti livelli di cortisolo fetale nel preparto. Non altera il ritmo circadiano della melatonina e della prolattina. Comunque gli studi, a lungo termine, sul nascituro sono ancora insufficienti. La fluoxetina, che è l’ssri più studiato, non ha rivelato effetti chiaramente dannosi nel feto se non una possibile diminuzione del peso o un parto prematuro.

-Moses-Kolko EL, Bogend, Perez J, Bregar A, Uhl K, Levin B, Wisner KL, JAMA2005 nov. Gli autori di questo studio hanno individuato una sindrome comportamentale neonatale dopo l’esposizione ad ssri nel terzo trimestre di gravidanza. Hanno effettuato una medeline dal 1966 al febbraio2005 e Psyc Info dal 1974 al febbraio 2005. L’assunzione nel terzo trimestre di gravidanza di ssri espone il neonato ad una sindrome comportamentale. I farmaci di questa indagine erano: fluoxetina e paroxetina. I neonati hanno rivelato disturbi a carico del sistema nervoso, respiratorio, gastrointestinale e all’apparato motorio. Tali sintomi scompaiono dopo 2 settimane. Non è stato rilevato alcun decesso dei bambini a causa dell’esposizione agli ssri.

-Cissoko H, Swortfiguer D, Girardeau B, Jonville-Bera AP, Autret-Leca E, (arch pediatr 2005 jun) Gli autori riportano 27 gravidanze esposte fino al parto agli ssri.

Risultato: 27 bambini nati senza malformazioni, 2 ospedalizzati perchè prematuri, 8 ricoverati perchè esposti ad altri farmaci: benzodiazepine, neurolettici, antagonisti H1, 5 presentavano irritabilità , agitazione, ipotonia, brividi, sintomi di incerta interpretazione (da sindrome d’astinenza o da impregnazione serotoninergica).

Conclusioni: questo studio indica una relativa benignità  dell’esposizione agli ssri nella tarda gravidanza. La raccomandazione degli Autori è di monitorare il neonato nel periodo postatale. Il rischio di sintomi emorragici o di iponatremia non è ben conosciuto dai pediatri. Occorre un team specializzato che segua con attenzione i nati dopo esposizione agli ssri.

-Maciag D, Simpson KL, Coppinger D, Lu Y, Wang Y, Lin RC, Paul Ja. Neuro Psychopharmacology gennaio 2006. Gli autori hanno osservato che i bambini nati da madri che hanno assunto ssri dimostrano segni d’astinenza; questo indica che tali farmaci, presenti nell’utero, penetrano nel cervello fetale a livelli biologicamente significativi. Studi coi ratti dimostrano che la precoce esposizione fetale, ad alcuni antidepressivi, può esitare in persistenti anomalie nel comportamento adulto e negli indici di attività  monoaminergica. L’esposizione al citalopram, potente e selettivo inibitore della ricaptazione della serotonina, conduce a una consistente riduzione dell’ enzima triptofano idrossilasi nel rafe dorsale e nell’espressione del trasportatore della serotonina, nella corteccia, persistente anche nell’adulto. L’esposizione al citalopram produce nei ratti, divenuti adulti, modificazioni del comportamento, come l’incremento dell’attività  locomotoria e una ridotta attività  sessuale, simili ai comportamenti indotti da inibitori non selettivi delle monoamine. Questi dati indicano che gli effetti neurocomportamentali degli antidepressivi sono una conseguenza della loro azione sul trasportatore della serotonina. Una precoce esposizione agli ssri può distruggere la normale maturazione del sistema serotoninergico e alterare i processi neuronali sertonino-dipendenti. Questi studi sui ratti fanno supporre che anche nell’uomo la precoce esposizione agli ssri in utero possa indurre conseguenze neurocomportamentali a lungo termine.

Uno studio svedese condotto da Hogberg U, Wang H, (Lakartidnigen 2005 marzo 7) mette in evidenza che l’esposizione, in utero durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza agli ssri, è associata a transitori sintomi tossici neonatali, tipo un eccesso di serotonina nel sistema nervoso centrale. Tale tossicità , durante il neurosviluppo, è correlata ad una interferenza degli ssri con alcuni neurotrasmettitori come la serotonina e il gaba. E’ stato rilevato anche un effetto a lungo termine come l’evitamento, da parte del bambino, dell’esplorazione delle novità .

-Nordeng H, Spigseto (drug saf, 2005 (28) 7 sottolineano la necessità , in circostanze gravi, di trattare le donne gravide depresse o troppo ansiose. I numerosissimi studi, nelle fasi precoci della gravidanza, non hanno evidenziato rischi significativi di teratogenesi; questo ha contribuito al diffondersi dell’uso degli ssri in gravidanza. Il problema si pone nel terzo trimestre. L’uso degli ssri in questo periodo ha dimostrato varie complicazioni perinatali: respiratorie, irritabilità  e problemi dell’alimentazione. Gli autori si pongono il quesito se questi disturbi siano una diretta conseguenza dell’assunzione dei farmaci o della loro sospensione. Diversi studi hanno dimostrato risultati conflittuali rispetto ad una diminuzione del peso del feto e ai parti prematuri in seguito al trattamento con ssri. L’interpretazione degli autori, vista l’ampia letteratura, è che il rischio di non ricevere un adeguato trattamento antidepressivo nel terzo trimestre, quando è necessario, pesa di più del rischio di eventi avversi nel bambino. Gli autori suggeriscono un adeguato monitoraggio del neonato.

Uno studio interessante condotto da Gilbert Evans SE, Ross Le, Sellers Em, Purdy Rh, Romach Mk, (Gynecol Endocrinol 2005 nov) spiega come donne che soffrono di disturbi d’ansia stiano bene durante la gravidanza fino al secondo trimestre o fino al parto. Le manifestazioni ansiose ricompaiono o durante l’ultimo trimestre o dopo il parto.

Questo succede perchè gli steroidi neuroattivi (allopregnalone, pregnalone, potenti ansiolitici endogeni) aumentano significativamente dalla decima alla trentaseiesima settimana per decrescere nella tarda fase della gravidanza. A sei settimane dal parto tutti gli steroidi sono significativamente ridotti e comparabili al periodo pregravidico. Solo i disturbi d’ansia hanno una certa percentuale di remissione, gli altri no.

-JAMA 2006 riporta che la gravidanza non è protettiva per le ricadute depressive, contrariamente al pensiero comune.

Oberlander TF, Grunan RE, Fitzgerald C, Papsdorf M, Rurak D, Riggs W. (Pediatric 2005 feb;) hanno messo a confronto 3 gruppi di neonati. Il primo gruppo è rappresentato da bambini esposti solamente nel periodo prenatale a ssri: 2 alla fluoxetina, 9 alla paroxetina. Il secondo gruppo comprende bambini esposti agli ssri sia nel periodo prenatale che postnatale tramite il latte materno (6 esposti alla fluoxetina, 20 esposti alla paroxetina, 4 esposti alla sertralina). Il terzo gruppo comprende 22 bambini non esposti agli ssri.

Conclusioni: nei bambini esposti agli ssri solo nel periodo prenatale si evidenzia una risposta attenuata ai movimenti facciali. Nel primo e secondo gruppo è presente una diffusa riduzione dell’attività  parasimpatica ed un aumento della modulazione parasimpatica cardiaca dopo un evento acuto nocivo. Queste scoperte sono correlabili ad un’alterata risposta al dolore.

Dalla revisione della letteratura emerge

1) La depressione materna non trattata induce conseguenze nocive sia per il feto che per il neonato a causa di una successiva depressione post-partum.

2) Il trattamento in gravidanza con SSRI ha evidenziato una percentuale di teratogenesi pari alla percentuale 2-4% delle gravidanze senza tali farmaci.

3) gli effetti avversi a breve termine sul neonato appaiono transitori e reversibili. Rimangono aperti i quesiti sul neurosviluppo a lungo termine del bambino.

La Food and Drug Administration non ha finora approvato alcun psicofarmaco per la gravidanza e l’allattamento. Pone gli SSRI in classe C:’il rischio non può essere escluso, mancano studi sugli esseri umani, le osservazioni sugli animali sono positive per rischio fetale o mancano. Tuttavia i potenziali benefici possono giustificare i potenziali rischi’.

Quando si ritiene necessario somministrare un farmaco in corso di gravidanza o allattamento è importante somministrare la dose minima efficace, però un dosaggio inadeguato espone il bambino inutilmente ai rischi sia del farmaco sia della patologia materna. Gli obiettivi della terapia farmacologia devono essere:

1) Eliminare l’esposizione del bambino alla patologia materna raggiungendo una remissione clinica.

2) Ridurre al minimo l’esposizione del bambino al farmaco.

Per raggiungere tali obiettivi occorre tenere presente gli effetti delle modificazioni fisiologiche della gravidanza sugli effetti farmacologici di tali farmaci e comprendere i fattori che regolano il passaggio placentare e l’escrezione dei farmaci psicotropi nel latte. Può essere necessario fare aggiustamenti posologici, alla fine della gravidanza per mantenere la remissione dei sintomi (Hostetter et al 2000). La gravidanza altera la farmacocinetica dei farmaci psicotropi (Frederiksen 2001; Little 1999: Wyska e Jusko2001). Ciascuna delle quattro fasi della farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) è influenzata dalla gravidanza. Il tessuto di distribuzione del farmaco in corso di gravidanza è aumentato, vi è un aumento fino al 50% della gittata cardiaca (Less et al.1997). L’eliminazione in corso di gravidanza è alterata dall’aumento del flusso ematico renale (Metcalfe et al.1955) e dalla velocità  di filtrazione glomerulare (Dunlop 1981).

Il grado di esposizione fetale agli psicofarmaci è in larga misura regolata dal passaggio placentare del farmaco stesso e tutti i farmaci psicotropi si pensa attraversino la placenta. Le concentrazioni sieriche fetali non sono la misura fondamentale dell’esposizione agli psicofarmaci ma quelle cerebrali. Nel feto l’elevata gittata cardiaca, l’aumentata permeabilità  della barriera emato-encefalica, la bassa concentrazione di proteine plasmatiche e la bassa affinità  di legame delle stesse e la bassa attività  enzimatica epatica (Bertossi et al.1999) possono determinare una maggiore concentrazione di farmaci psicotropi nel SNC fetale.

PROBLEMA del 5HTT

La forza dell’attività  serotoninergica sui recettori serotoninergici è inversamente proporzionale al numero delle molecole funzionanti del trasportatore sulle membrane presinaptiche.

Gli ssri e altri antidepressivi simili esprimono questa relazione attraverso il blocco della ricaptazione della serotonina mediante i trasportatori della serotonina, fino ad aumentare il segnale serotoninergico. Questo fenomeno dipende dalla regione cerebrale e dalla localizzazione cerebrale dei trasportatori a seconda dei quali possono manifestarsi risposte differenti. Per esempio, bloccando i SERT nei campi di proiezione degli assoni serotoninergici come la corteccia cerebrale o l’amigdala, aumentano i livelli di serotonina e i segnali a tutti i recettori serotoninergici. Al contrario, bloccando i SERT in sedi, come nel nucleo del Rafe Mediano, dove risiedono i nuclei serotoninergici, si verifica un aumento di attivazione degli autorecettori 5H1a, ciò diminuisce la conduzione elettrica dei neuroni che contengono la serotonina e riduce la funzione serotoninergica.

La manipolazione del SERT con gli SSRI ha un impatto sul trasportatore diverso a seconda del periodo dello sviluppo neuronale (finestre critiche del neurosviluppo come il periodo intrauterino, quello dopo la nascita e l’adolescenza). Nei topi il picco dei livelli del SERT è nel periodo perinatale e decresce fino a stabilizzarsi nell’età  adulta. E’ riconosciuta l’azione trofica della serotonina nella regolazione della neurogenesi, nei processi di crescita e nella programmazione della morte cellulare. Queste osservazioni suggeriscono che le manipolazioni precoci nell’attività  del SERT durante lo sviluppo possono distruggere la formazione delle connessioni neuronali importanti per un normale funzionamento adulto. Studi sui topi hanno evidenziato che il blocco del SERT in un periodo che corrisponde al terzo trimestre di gravidanza umana induce cambiamenti del comportamento adulto correlati allo stress e alla paura.

(SERT-ainly Involved in Depression, But When? di Etienne Sibille, Ph.D.e David A, M.D. American Journal of Psychiatry jan 2006).

Questo articolo richiama lavori precedenti come quello di Xu Y. Sari Y. Zhou FC pubblicato sul Dev Brain Res.2004 Jun. Gli Autori hanno evidenziato nei topi che il blocco del SERT durante lo sviluppo distrugge l’organizzazione dei circuiti Talamocorticali diretti alla corteccia somatosensoriale. Ansorge MS. Zhou M.et al. Science 2004, sempre nei topi, evidenziano come un blocco precoce del trasportatore della 5-HT induca alterazioni del comportamento emozionale, nell’adulto. I dubbi sollevati da Sibille nell’articolo sull’American aprono inquietanti quesiti che necessitano di ulteriori ricerche.

ALLATTAMENTO

Dopo il parto il neonato continua ad avere caratteristiche fisiologiche uniche, inclusa l’attività  degli enzimi epatici relativamente bassa. La maturazione del fegato dei lattanti sembra avvenire in maniera variabile (Warner 1986) ed è più ritardata nei prematuri.

Alla nascita sia l’ossidazione che la glucuronizzazione sono immature, inferiori del 20% rispetto all’adulto. L’ossidazione matura attorno ai tre mesi. La velocità  di filtrazione glomerulare e di secrezione tubulare sono relativamente basse nei neonati (30-40%) inferiori ai livelli adulti.

Poichè i farmaci passano nel latte materno principalmente per diffusione passiva della frazione non ionizzata e non legata, il gradiente di ph tra il siero materno e il latte svolge un ruolo importante nella quantità  di farmaco escreto nel latte stesso. Inoltre meccanismi attivi di secrezione possono aumentare la concentrazione di farmaci nel latte. Gli approcci più comuni utilizzano le concentrazioni sieriche materne e/o del latte per calcolare il rapporto latte plasma che viene usato per determinare la dose giornaliera assunta dal bambino. Purtroppo molti studi calcolano il rapporto latte-plasma da un solo campione random di latte. La previsione accurata del livello di esposizione del bambino attraverso l’allattamento impone di considerare due gradienti d’escrezione: il gradiente di distribuzione e il gradiente tempo (Stove et al..1997, 2000). Esiste un gradiente di distribuzione della concentrazione del farmaco nel latte materno nel corso di ogni singola poppata. Di norma i farmaci psicotropi sono altamente lipofili e sono presenti nel latte grasso a fine poppata. Esiste anche un gradiente tempo tra una dose e un’altra per l’escrezione dello psicofarmaco nel latte materno. Il tempo in cui gli psicofarmaci sono escreti nel latte materno dipende dalla fase di assorbimento gastrointestinale del farmaco e può essere predetto in base alla loro farmacocinetica, per esempio il picco della sertralina nel latte è dopo otto ore dalla assunzione.

Uno studio di Berle JO, Steen VM, Aamo TO, et al pubblicato sul J Clin Psychiatry 2004 sep ha rilevato che gli SSRI non evidenziabili nel latte materno erano la Paroxetina e la Sertralina.

Gli studi pubblicati riguardanti gli SSRI e l’allattamento sono numerosissimi, abbiamo riferito solo quello di Berle perchè rappresenta, al momento, il punto di vista più accreditato.

Teniamo a sottolineare che, inevitabilmente, la nostra disamina degli articoli sull’argomento (che è terminata nel giugno 2006) è destinata a diventare presto superata da nuovi studi con la possibilità  di arrivare a conclusioni difformi da quanto qui espresso.

L’unico modo per tenersi aggiornati è utilizzare Internet: a tal proposito segnaliamo la risorsa Drugs and Lactation Database (LactMed), sito della National Library of Medicine dal quale è possibile interrogare un completissimo ed aggiornato database riguardanti la sicurezza d’uso di moltissimi farmaci durante l’allattamento.

Altre informazioni sono reperibili su POL.it:

Rischi-benefici del trattamento della depressione in gravidanza e nel puerperio

CONCLUSIONI

Il titolo dell’editoriale dell’American Jounal of Psychiatry di Giugno 2006 scritto da David R. Rubinow, M.D. ‘Antidepressant treatment during pregnancy: between Scylla and Charybdis’ esprime molto bene le difficoltà  che gli specialisti incontrano nel trattare le patologie psichiatriche in gravidanza e nell’allattamento.

Con competenza e massima attenzione occorre valutare qual è il male minore per ogni singola situazione e mai generalizzare. Occorre un approccio multidisciplinare:

1) Il ginecologo che vede per primo la gestante deve prestare la massima cura nell’indagare la psicopatologia spesso celata dalla paziente o per vergogna o per mancanza di informazione.

2) Lo psichiatra o lo psicologo che valuta la gravità  della sintomatologia psichica e gli eventuali trattamenti.

3) Il pediatra che segue il neonato e con attenzione particolare la puerpera. La prevenzione delle malattie mentali comincia nell’utero materno e continua con un monitoraggio del rapporto madre figlio che deve essere ‘sufficientemente buono’ (Winnicott pediatra e psicoanalista).

LA BIBLIOGRAFIA è stata citata accanto ad ogni studio descritto. Sono state di grande aiuto letture come il libro del prof. C. Bellantuono: Gli psicofarmaci in gravidanza e nell’allattamento, pubblicato nell’Agosto 2005 e la terza edizione del Trattato di Psicofarmacologia: Alan F. Schatzberg e Charles B. Nemeroff, tradotto magistralmente in italiano dal Prof. R. Torta.